AG Lernen und Kognition

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Forschungsprojekte

Dopaminerge Mechanismen von Störungen des Belohnungslernens und Arbeitsgedächtnisses bei schizophrenen Patienten

In dieser Longitudinalstudie verwenden wir verschiedene Bildgebungsverfahren (PET und fMRT) um den Einfluss von antipsychotischer Medikation auf neurobiologische und kognitive Prozesse bei schizophrenen Patienten zu untersuchen.


Eine Veränderung der dopaminergen Neurotransmission mit einem hyperdopaminergen Zustand in den Basalganglien ist ein zentraler Bestandteil aktueller pathophysiologischer Theorien der Schizophrenie. Mit Hilfe neurochemischer Bildgebungsstudien wurde eine gesteigerte striatale Dopaminsynthesekapazität bei Patienten mit einer Schizophrenie bestätigt. Veränderungen im mesolimbischen dopaminergen System tragen zu Störungen im Belohnungslernen mit veränderten Prädiktionsfehlersignalen bei. Diese Veränderungen von Prädiktionsfehlern und neuronaler Wertrepräsentation tragen zu wesentlichen Aspekten der schizophrenen Erkrankung bei wie aberrante Bedeutsamkeitszuschreibung (Salienzattribuierung) oder motivationale Beeinträchtigungen. Veränderungen im mesokortikalen dopaminergen System wurden mit kognitiven Defiziten wie Arbeitsgedächtnisstörungen in Beziehung gebracht, die durch Störungen in fronto-parietalen Netzwerken verursacht werden. In der Therapie der schizophrenen Erkrankungen hat die Behandlung mit antipsychotischen Medikamenten einen wichtigen Stellenwert. Antipsychotika führen zu einer Reduzierung von psychotischem Erleben und wirken wesentlich über eine Blockade von Dopamin D2 Rezeptoren. Allerdings ist der Einfluss antipsychotischer Behandlung auf die präsynaptische Dopaminsynthesekapazität sowie auf aberrante Salienzattribuierung, Belohnungslernen und Arbeitsgedächtnisfunktionen bisher nur unzureichend verstanden. Zudem sind Zusammenhänge zwischen einer Veränderung in der Dopaminsynthesekapazität durch Antipsychotika und Veränderungen in den genannten, für den Krankheitsverlauf wichtigen Funktionen nicht untersucht. Daher wird diese longitudinale, multimodale Studie unbehandelte schizophrene Patienten vor und nach antipsychotischer Behandlung untersuchen, wobei die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mittels des Radioliganden [18F]Fluorodopa (FDOPA) kombiniert wird. Mit Hilfe detaillierter computationaler Modellierung werden Veränderungen im Belohnungslernen und dem Arbeitsgedächtnis auf Verhaltens- und neuronaler Ebene beschrieben. Assoziationen zwischen einer (hypothetisch) durch antipsychotische Behandlung veränderten Dopaminsynthesekapazität und therapiebedingter Veränderungen in Salienzattribuierung, Belohungslernen und Arbeitsgedächtnis werden getestet. Dieses Projekt soll unser Verständnis der Mechanismen antipsychotischer Behandlung auf den gestörten Dopaminstoffwechsel sowie wesentliche kognitive Prozesse bei Patienten mit einer schizophrenen Erkrankung befördern.

Neuronale und behaviorale Marker für motivationale Negativsymptome der Schizophrenie: ein longitudinaler Ansatz

Im Fokus dieser Studie steht die Negativsymptomatik der Schizophrenie, die über eine Reduktion kognitiver Funktionen charakterisiert wird. In unserer Studie wollen wir Biomarker, d.h. stabile diagnostische Indikatoren auf neuronaler und Verhaltensebene, identifizieren, die Rückschlüsse über die Ausprägung und den Verlauf von motivationalen Negativsymptomen (Apathie) bei schizophrenen Patienten erlauben. Dazu verwenden wir verschiedene Paradigmen aus dem Bereich des Belohnungslernens, die entweder bei Verhaltensmessungen oder während der funktionellen Magnetresonanztomographie erhoben werden. Diese Studienerhebung erfolgt an zwei Standorten (Berlin und Zürich) und in einem longitudinalen Design, d.h. an mehreren Messzeitpunkten.        

 

Nähere Informationen:

Zu den motivationalen Negativsymptomen der Schizophrenie gehören Avolition, sozialer Rückzug (Asozialität) und Anhedonie. Diese Symptome tragen stark zu Beeinträchtigungen in sozialen und beruflichen Funktionen sowie der Lebensqualität bei. Gleichzeitig besteht ein Mangel an evidenzbasierten biologischen und psychologischen Behandlungsmöglichkeiten. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen eine Verbindung dieser Negativsymptome mit Dysfunktionen im Belohnungssystem. Trotz dieser Fortschritte ist die Entwicklung von neuen Behandlungsmöglichkeiten immer noch durch das Fehlen von Biomarkern erschwert, die zuverlässig klinische Symptome mit pathophysiologischen Mechanismen in Verbindung bringen können.

Das Projekt wird neuronale und behavioral Marker definieren, welche als Biomarker für die Behandlung der Negativsymptomatik dienen können. Zu diesem Zweck muss etabliert werden, dass 1) diese Marker robust mit Negativsymptomen assoziiert sind, 2) dass dieser Zusammenhang über die Zeit und 3) über verschiedenen Zentren stabil ist. Zudem wird die prospektive Vorhersagekraft der einzelnen neurobehavioralen Marker getestet. Außerdem untersuchen wir, ob eine Kombination dieser Marker die Vorhersage der Negativsymptome im Querschnitt und Längsschnitt verbessert und ob mechanistisch definierte Patientensubgruppen ermittelt werden können.

In der longitudinalen Studie an zwei Standorten (Berlin und Zürich) werden insgesamt 132 Patienten mit Schizophrenie sowie 30 gesunde Kontrollen rekrutiert. Bei Studieneinschluss und nach 3 Monaten werden Verhaltensparadigmen und funktioneller Bildgebung untersucht und die detaillierte Psychopathologie wird zudem 9 Monate später erhoben. Die behavioralen Marker adressieren Belohnungslernen, anstrengungsbasierte Entscheidungsfindung, zielgerichtete Verhaltenskontrolle sowie das Generieren von Handlungsoptionen. Mittels funktioneller MRT wird die Belohnungsantizipation, das Belohnungslernen sowie das Arbeitsgedächtnis untersucht. Durch computationale Modellierung der Verhaltens- und Bildgebungsdaten werden mechanistisch informative Parameter ermittelt, wobei ein Reinforcement Learning Ansatzes sowie effektive Konnektivitätsanalysen eingesetzt werden. Mittels unsupervidierter Klassifikationsalgorithmen werden Patientensubgruppen definiert.

Die Etablierung von Biomarkern wird unser Verständnis der motivationalen Negativsymptome durch eine Verbindung von klinischen Phänomenen mit pathophysiologischen Mechanismen vertiefen. Bei der Entwicklung von Behandlungsansätzen können diese Marker neue Angriffspunkte biologischer oder psychologischer Intervention identifizieren und als Endpunkte in klinischen Studien dienen, um die Wirkmechanismen der Interventionen zu identifizieren. Zusammenfassend, werden vielversprechende Forschungsergebnisse aus Verhaltens- und Bildgebungsstudien genutzt und in ein Set von Biomarkern überführt, was die Grundlagen der Therapieforschung schizophrener Negativsymptome erheblich verbessern wird.

Neuronale Wertrepräsentation und pharmakologische Modulation von Extinktionslernen bei alkoholabhängigen Patienten (Juniorgruppe im Rahmen der DFG Forschergruppe FOR1617 – SCHL1969-2/1)

Abhängigkeitserkrankungen werden als eine Störung von Lernvorgängen aufgefasst, die mit einer veränderten neuronalen Wertzuschreibungen auf Umweltreize einhergeht. Drei wichtige Faktoren bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit bilden den Kern dieses Projektantrages: (i) "Hijacking" des Belohnungssystems mit veränderter neuronaler Werterepräsentation von alkoholbezogenen und nicht alkoholbezogenen Verstärkern, (ii) der Übergang von einer zielgerichteten zu einer habituellen Verhaltenskontrolle und (iii) eine ausbleibende Verhaltensanpassung bei fehlender Belohnung oder negativen Konsequenzen. Bisher wurden diese Faktoren in Tiermodellen mit Paradigmen von Habituierung und Extinktion sowie jüngst in funktionellen Bildgebungsstudien an gesunden Probanden untersucht. Allerdings sind bei alkoholabhängigen Patienten die zugrundeliegenden neurobiologischen Veränderungen nur unzureichend untersucht. Daher wird die Juniorgruppe Paradigmen entwickeln und testen, um mit Hilfe von funktioneller Bildgebung und Verhaltensexperimenten folgende Fragen zu untersuchen: 1) die Mechanismen der Wertrepräsentation von alkoholbezogenen und nicht alkoholbezogenen Verstärkern, 2) den Übergang von zielgerichteter zu habitueller Verhaltenskontrolle und 3) die Veränderung von gelerntem alkoholbezogenem Verhalten durch Extinktion. Dabei werden alkoholbezogene belohnende Reize mit primären und sekundären Verstärkern kontrastiert und durch pharmakologische Studien mit D-Cycloserin, einem Wirkverstärker des Extinktionslernens, komplementiert. Die Ergebnisse sollen unser Verständnis der Alkoholabhängigkeit vertiefen, was zukünftig zur Entwicklung pharmakologischer und psychotherapeutischer Interventionen beitragen soll. Dies geschieht in enger Kooperation mit der Max-Planck Fellow Gruppe "Kognitive und affektive Kontrolle von Verhaltensanpassung"

Mehr Informationen zur DFG Forschergruppe "Lern- und Gewöhnungsprozesse als Prädiktoren für die Entwicklung und Aufrechterhaltung alkoholbezogener Störungen":

Link 1

Link 2

Neuronale Grundlagen und Modulation appetitiver Konditionierung, Extinktion und Pavlov’scher Rückfallphänomene

Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Abhängigkeitserkrankungen wie der Alkoholabhängigkeit sind basale assoziative Lernprozesse beteiligt. Umgebungsreize, die wiederholt mit dem Substanzkonsum assoziiert waren, werden zu konditionierten Hinweisreizen, die auch nach langer Abstinenz noch sogenanntes Craving auslösen können und dadurch zum hohen Rückfallrisiko bei dieser psychischen Störung beitragen. Ein Ziel psychotherapeutischer Interventionen ist daher die Extinktion dieser maladaptiven Lernprozesse. Extinktion ist dabei nicht gleichbedeutend mit Vergessen, sondern beschreibt einen neuen, inhibitorischen Lernprozess. Damit sind eine Reihe von Pavlov’schen Rückfallphänomenen trotz initial erfolgreicher Extinktion verbunden, entweder spontan nach zunehmendem zeitlichen Abstand zur Extinktion, nach einem Kontextwechsel, oder nach der unerwarteten Re-Konfrontation mit dem ursprünglichen Verstärker. Vor diesem Hintergrund kommt der Erforschung der neuronalen Grundlagen der appetitiven Konditionierung, Extinktion und von Rückfallphänomenen eine zentrale Bedeutung zu, da ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden neuronalen Prozesse die Entwicklung effektiverer Therapien befördern kann.
In verschiedenen experimentellen Studien mit gesunden Versuchsteilnehmern werden Konditionierungsparadigmen mit monetären sowie primären Verstärkern und ein multi-modaler Ansatz (peripher-physiologische Marker wie Hautleitfähigkeit, Schreckreflexe und Herzrate, sowie Eye-Tracking und funktionelle Bildgebung) zur Evaluierung konditionierter Reaktionen kombiniert, um u.a. folgende Fragen zu beantworten:

(i) Welche impliziten, peripher-physiologischen Marker erweisen sich als besonders sensitiv zur Erforschung appetitiver Pavlov’scher Lernprozesse?

(ii) Lassen sich appetitive Pavlov’sche Rückfalleffekte konditionierter Reaktionen im Labor peripher-physiologisch bei gesunden Probanden nachweisen? Welche neuronalen Strukturen vermitteln Pavlov’sche Rückfalleffekte?

(iii) Können interindividuelle Unterschiede auf peripher-physiologischer oder neuronaler Ebene während der Konditionierung oder Extinktion spätere Rückfalleffekte vorhersagen?

(iv) Kann Extinktionslernen pharmakologisch mit Hilfe des partiellen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptor Agonist D-Cycloserin (DCS) unterstützt werden?

Neuronale Mechanismen nicht invasiver Hirnstimulation

Durch die Anwendung von nicht-invasiven Stimulationsverfahren, wie der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) oder der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS), wird die Wirkung der experimentellen Modulation von neuronaler Aktivität auf Verhaltensmaße sowie auf neurobiologische Marker, wie fMRT-Aktivierungen und effektiver Konnektivität (dynamic causal modelling, DCM) untersucht. Unsere Arbeitsgruppe befasst sich hierbei mit Veränderungen neurokognitiver Prozesse, wie dem Belohnungslernen und dem Arbeitsgedächtnis.
Die nicht-invasiven Stimulationsverfahren, sind eine vielversprechende therapeutisches Verfahren, um eine Reihe von Symptomen zu lindern. Ein besseres Verständnis der Wirkung und der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen der Stimulationsverfahren würde einen großen Beitrag zu einer verbesserten und gezielteren Anwendung im neuropsychiatrischen Bereich führen.


Kooperationen

Die Arbeitsgruppe kooperiert mit verschiedenen nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen:

  • Max-Planck Fellow Gruppe "Kognitive und affektive Kontrolle von Verhaltensanpassung" am Max Planck Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften in Leipzig
  • Translational Neuromodeling Unit
  • Wellcome Trust Centre for Neuroimaging and Medical School, UCL, London (Ray Dolan)
  • Klinik für Psychiatrie der Carl Gustav Carus Universität in Dresden (Michael Smolka, Hans-Ulrich Wittchen, Michael Bauer)
  • Department of Nuclear Medicine and Research Center for Advanced Science and Technology, Tokyo University, Japan (Yoshitaka Kumakura)
  • Department of Psychology, Stanford University, CA, USA (Brian Knutson)